La malattia di Alzheimer è la forma di demenza più comunemente diagnosticata negli anziani. Questa continua ad essere una delle sfide più complesse nel campo della neurologi. Recenti studi hanno portato alla luce nuove potenzialità terapeutiche. In particolare, le terapie che utilizzano l’immunizzazione con il peptide β-amiloide hanno mostrato effetti promettenti nei trattamenti clinici, sebbene i meccanismi alla base della rimozione di questa proteina dal cervello non siano ancora completamente compresi. Un recente studio pubblicato su Nature Medicine ha utilizzato la trascrittomica spaziale per esplorare questi meccanismi ed ha rivelato importanti scoperte riguardanti il ruolo della microglia e della segnalazione del complemento nella clearance di β-amiloide.

La trascrittomica spaziale: una tecnica all’avanguardia per esplorare il cervello

Il punto di partenza dello studio è l’utilizzo della trascrittomica spaziale ad alta risoluzione, combinata con il sequenziamento di RNA a singola cellula. La tecnica consente agli scienziati di individuare la posizione spaziale specifica dell’attività genica all’interno di un campione di tessuto. Lo studio ha utilizzato per la prima volta questa tecnica su cervelli umani affetti da Alzheimer sottoposti a sperimentazione clinica. I ricercatori hanno analizzato il tessuto cerebrale donato da persone decedute affette da Alzheimer che avevano ricevuto il vaccino contro il peptide β-amiloide e lo hanno confrontato con quello di persone che non lo avevano ricevuto. Si è così scoperto che, quando questi trattamenti funzionano, le cellule immunitarie del cervello (microglia) non si limitano solo a eliminare le placche amiloidi, ma aiutano anche a ripristinare un ambiente cerebrale più sano.

Cos’è il peptide β-amiloide?

Il peptide β-amiloide è un frammento proteico derivato dalla proteina precursore amiloide (APP), una proteina di membrana che si trova principalmente nel cervello. La formazione di β-amiloide avviene attraverso un processo di scissione proteolitica, che coinvolge due enzimi principali:

1. Alfa-secretasi: Un enzima che scinde APP in una regione che non produce β-amiloide, portando alla produzione di un frammento solubile.
2. Beta-secretasi (BACE1): Questo enzima è responsabile di un taglio all’interno di APP che produce una porzione chiamata peptide β-amiloide. Questo frammento può avere una lunghezza variabile, da 36 a 43 aminoacidi.

Il peptide β-amiloide può formare aggregati che sono altamente tossici per le cellule cerebrali. Questi aggregati possono successivamente assemblarsi in placche amiloidi, strutture insolubili che si accumulano nello spazio extracellulare nel cervello.

Microglia e risposta immunitaria al trattamento

Un elemento chiave è la microglia, che, in risposta al trattamento con β-amiloide, mostra fenotipi distinti. Alcune microglia sono altamente efficaci nel rimuovere le placche, mentre altre hanno difficoltà. Inoltre, la loro risposta varia in base alla regione cerebrale e al tipo di immunizzazione ricevuta. I dati suggeriscono che, sebbene i farmaci anti-amiloide stiano diventando più efficaci, non curano ancora l’Alzheimer. I ricercatori credono sia possibile migliorare questi farmaci, stimolando in modo mirato le cellule immunitarie del cervello per rimuovere la zona amiloide.

Cos’è la microglia e ruolo principale

La microglia è un tipo di cellula del sistema nervoso centrale che funge da principale componente del sistema immunitario nel cervello e nel midollo spinale. È una delle cellule gliali, che supportano e proteggono i neuroni. Le microglia svolgono un ruolo cruciale nella risposta immunitaria, nel mantenimento della salute cerebrale e nella rimozione di detriti cellulari. Le microglia sono responsabili della “sorveglianza” continua del cervello. Sono sempre attive e monitorano l’ambiente extracellulare per rilevare danni o infezioni. Quando percepiscono segnali di pericolo, come l’infiammazione o la morte cellulare, si attivano per rispondere a tali minacce. Inoltre, le microglia è in grado di inghiottire e digerire detriti cellulari, cellule morte o dannose, inclusi i frammenti di proteine, come le placche di β-amiloide nel morbo di Alzheimer. Questa funzione è simile a quella dei macrofagi, che sono le cellule immunitarie nel sangue.

La cascata amiloide

Nel morbo di Alzheimer, l’accumulo di β-amiloide e la formazione di placche amiloidi sono tra i segni distintivi della malattia, insieme ad altri cambiamenti patologici come la formazione di grovigli di tau, che sono aggregazioni anomale di un’altra proteina chiamata tau.

Il meccanismo esatto tramite il quale β-amiloide causa danni al cervello non è completamente compreso, ma si ritiene che il peptide β-amiloide alteri l’equilibrio cellulare e neuronale, innescando una cascata di eventi che porta alla morte neuronale, alla perdita di memoria e ad altri sintomi cognitivi tipici del morbo di Alzheimer. Interrompere questa cascata potrebbe prevenire danni cerebrali e rallentare la progressione della malattia.

Gli attuali farmaci per l’Alzheimer

Nonostante queste scoperte, gli attuali farmaci approvati dalla FDA per l’Alzheimer, come quelli che utilizzano anticorpi anti-amiloide, rimangono controversi. Sebbene questi trattamenti abbiano mostrato di ridurre le placche amiloidi, i benefici sono modesti, i costi sono elevati e gli effetti collaterali possono essere significativi. Il vaccino contro il peptide β-amiloide, purtroppo, ha visto fallire i suoi primi tentativi a causa di effetti collaterali gravi come il rigonfiamento cerebrale, portando a una reticenza nell’adottare strategie di immunizzazione attiva.

Considerazioni sui farmaci dopo quanto scoperto

Tuttavia, le nuove scoperte sulle microglia e sui meccanismi genetici alla base della loro risposta all’immunizzazione potrebbero aprire nuove opportunità terapeutiche. Ad esempio, identificare le cellule immunitarie che rispondono particolarmente bene ai trattamenti potrebbe permettere di sviluppare terapie più mirate e meno invasive, con il potenziale di evitare gli effetti collaterali gravi e migliorare l’efficacia dei trattamenti.

Conclusioni e prospettive future

Le recenti scoperte basate sulla trascrittomica spaziale offrono una nuova visione sul trattamento dell’Alzheimer, spostando l’attenzione dalla semplice rimozione delle placche amiloidi alla stimolazione delle difese immunitarie naturali del cervello. Studi futuri potrebbero concentrarsi sull’identificazione di geni e fattori molecolari che potrebbero potenziare la risposta delle microglia, aprendo la strada a trattamenti più efficaci e personalizzati. Con il miglioramento delle tecnologie per colpire le cellule immunitarie specifiche del cervello, la ricerca potrebbe finalmente fare il passo decisivo verso una cura più efficace per la malattia di Alzheimer.

Fonti:

• Treatment for Alzheimer’s may lie in the brain’s own cleanup crew – Northwestern University
• Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease – Nature Medicine
• Alzheimer’s and dementia – National Institutes of Health